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躁うつ病(双極性障害)の原因

双極性障害の原因は、まだはっきりと解明されていません。しかしこれまでの科学的な研究から、「遺伝子」「生育歴」「環境」「脳」「性格」「体質」などが複雑に関係しているのではないかと考えられます。

遺伝子
原因と考えられる中で、もっとも深く関与していると思われるのが遺伝子です。双極性障害は、同じ家系に発症する確率が高いことから、何らかの遺伝子が発症にかかわっているのではないかと指摘されています。

たとえば、同じ遺伝子をもつ一卵性双生児では、2人とも双極性障害になる確率が50〜70%と言われています。また、双生児の一方が双極性障害の場合、もう一方も双極性障害になる確率が85〜89%と高いことが報告されています。ただし、残りの15%ほどは、双生児であっても双極性障害を発症していませんので、100%遺伝子が原因となっているというわけではありません。この遺伝子は、ある特定の遺伝子ではなく、いくつかの遺伝子の組み合わせによって発症するのではないかと推測されています。
生育歴
これは、乳児期の育った環境や親との関係なども、原因のひとつと考えられています。愛情に恵まれない環境に育ったとか、乳児期に虐待をうけたことなどが関係しているかもしれないと言われていますが、まだはっきりとした因果関係はありません。
環境・性格・体質
ストレスの多い環境下で、もともと双極性障害になりやすい体質や性格の人が、何らかの誘因をきっかけに発症することも考えられます。たとえば、花粉症になりやすいアレルギー性体質の人が、花粉に接したことで花粉症になるのと同じように、双極性障害になりやすい体質や性格の人が、ストレスなどのような誘発要因に接したことで発病することもあります。誘因としてのストレスと双極性障害の関係についてはこのあと詳しく触れます。
双極性障害の発症原因は、脳細胞内のミトコンドリアの機能異常にあるという、有力な仮説が国内で研究発表されています。それは、理化学研究所脳科学総合研究センター(加藤忠史チームリーダー)が取り組んでいる「双極性障害にはミトコンドリアによるカルシウム制御メカニズムの障害が関係している」という仮説に基づく研究で、DNAマイクロアレイという新しい方法でもって双極性障害に関係する遺伝子を直接調べる方法です。きっかけは、一卵性双生児では1人が双極性障害を発症すると、もう1人も8〜9割の確率で発症していることから、双極性障害は、遺伝子と深く関わっていることを予見したのです。

そこで、同研究チームはNMR(磁気共鳴法)によって、双極性障害の患者さんの脳内でどのような物質的変化が起きているかを探ったところ、うつ状態のとき、脳内でクレアチンリン酸というエネルギー物質が減っていることを突き止めたのです。ミトコンドリア病は、まぶたが垂れる眼瞼下垂という症状を起こしますが、これはクレアチンリン酸の低下によるものであることがこれまでに報告されており、これと同じ症状が双極性障害の患者さんにもあることがわかり、双極性障害はミトコンドリアの機能障害と深く関係しているのではないかと考えたのです。

ミトコンドリアは細胞内にある小器官で、エネルギー物質を生産する働きのほか、情報伝達にかかわるカルシウムの濃度調整などをつかさどっている器官です。一つの細胞の中には、多数のミトコンドリアがあって、細胞核のDNAとは別にミトコンドリアには約1万6000塩基対からなる独自のDNAをもっています。そのDNAの一部に異常が起こると、ミトコンドリア病を発症しますが、その患者さんの一部に双極性障害の症状がみられることが既に報告されています。そこで同研究チームは、双極性障害で亡くなった患者さんの脳を調べたところ、一部の患者さんの脳にミトコンドリアDNAに異常があることを発見したのです。1万6000塩基対の中の約5000塩基対がごっそり失われている「欠失」という異常が見つかったことにより、ミトコンドリアの機能障害が情報伝達にかかわっているカルシウム調節に悪影響を及ぼし、それが双極性障害の発症の一因になっているのではないかと考えられたのです。

細胞内のカルシウム濃度は、細胞の外に比べて、非常に低い濃度でコントロールされています。神経細胞の突起の先端から出たセロトニンなどの神経伝達物質が、相手の細胞に働いてその細胞の状態を変化させるとき、その信号を伝える重要な役目をしているのがカルシウムです。そのカルシウム濃度が、ミトコンドリアの異常によって正常にコントロールされなくなると、細胞内の情報のやりとりがうまくいかなくなり、双極性障害の発症を誘因するものと考えられます。

そこで研究センターは、精神疾患動態研究チームを立ち上げ、ミトコンドリア仮説を実証するために、動物実験を行いました。ミトコンドリアDNAを合成する酵素の遺伝子は、核(染色体)にありますが、人工的に正常とは異なった配列の遺伝子を入れると、酵素は異常なミトコンドリアDNAを作るようになります。このように脳の神経細胞だけでミトコンドリア機能障害をもつマウス(人工的な酵素が産生される遺伝子改変マウス)の作製に成功したのです。この遺伝子改変マウスは、双極性障害の患者さんに見られる不眠や行動量(マウスの輪回し量の周期的な変化)の増大と似たような行動異常を起こしました。

このマウスに,双極性障害の予防薬として使われるリチウムを投与すると、行動異常が改善しますが、他方、双極性障害を悪化させる三環系抗うつ薬を投与すると、行動異常が顕著になったといいます。この研究によって、ミトコンドリアの機能異常が、双極性障害を発症させている原因の一つであることを強く示唆していることになります。さらに、実験で使われた双極性障害のモデルマウスは、今後の双極性障害の原因究明につながるばかりではなく、双極性障害の新薬開発にも寄与するものと思われます。

ストレスと双極性障害

双極性障害は、ストレスや生活リズムの乱れが誘因となって発症することがよくあります。私たちが規則正しく生活できるのは、メラトニンというホルモンが覚醒と睡眠のリズムをコントロールしているからです。メラトニンは心を安定させる作用のあるセロトニンからつくられ、朝、日光を浴びることによって生成され分泌されます。

しかし、朝になっても日光を浴びず、夜型生活が続くとメラトニンの分泌が少なくなって働きが鈍り、その原料となっているセロトニンの働きにも影響します。よく、徹夜明けなどで体が疲れているのに、気分が高揚するのはこのためです。双極性障害では、睡眠リズムが日によって大きく変わったり、一定しない人によく発症することがあります。

また、ライフイベントをきっかけに発病する人もいます。このライフイベントには、喜ばしい出来事も含まれますが、本人にとっては新しい出来事や悲しい出来事に見舞われると、その変化に対応することが出来ず、大きなストレスとなってしまいます。問題はライフイベントそのものではなくて、それに対する受け止め方や重なり具合によって、ストレスになるかならないかは決まってきます。ライフイベントには次のようなものがあります。

ストレスとなるライフイベント

1.配偶者の死、2.離婚、3.別居、4.留置所拘留、5.家族の死、6.自分の病気あるいは障害、7.結婚、8.解雇される、9.夫婦の不和、10.家族の一員が健康を害する、11.妊娠、12.経済状態の変化、13.親友の死、14.異なった仕事への配置替え、15.仕事上の責任変化、16.子どもが家を出る、17.姻戚とのトラブル、18.仕事上の成功、19.妻が仕事を始める、あるいは止める、20.学校が始まる、21.生活状況の変化、22.習慣を改める、23.上司とのトラブル、24.住居が変わる、25.学校が変わる、26.睡眠習慣の変化、27.家族の団らんの回数の変化、28.休暇、29.ちょっとした違反行為など。

発病前の性格と双極性障害

双極性障害の人の発病前の性格を調べると、大うつ病の場合とは違う傾向が見えてきます。発病前の性格については多くの研究がありますが、ここではドイツの精神科医・クレッチマーの気質分類で説明します。それによると、双極性障害になりやすいタイプの人というのは、社交的で明るい、ユーモアのある人と言われています。同僚や友人などと明るく談笑し、気配りも上手で、つねに周囲の人の潤滑油的な役割を果たしています。しかし、気分が高揚しているときと、沈み込んでいるときが周期的にあって、状況に応じながら気分や思考を変える面があります。 

一方、大うつ病になりやすい性格の人は、まじめで几帳面で、義理堅い人で、一度手がけた仕事は忍耐強くやり遂げようとします。深夜残業してでも仕事を終わらせようとします。しかし、その分ストレスをためやすく、自分の考えややり方は変えようとしない頑固な人です。腹でじっくり作戦を練る参謀タイプの人に大うつ病が多いというのが、クレッチマーの言う「粘着気質」です。

これに対して、双極性障害になりやすいタイプを「循環気質」と言い、社交的で親切でユーモアがある人というのは、一般的に社会では好ましい性格とされています。周囲の気分を盛り上げ、快活に、仕事をバリバリこなすために、社会的に成功をおさめやすいタイプといえます。このような循環気質の人がうつ状態に陥った場合は、双極性障害が疑われます。

しかし、双極性障害の人にはさまざまなタイプの人がいて、一様には語れません。この循環気質のほかに、病前性格として次のようなタイプが挙げられます。《発揚気質》…循環気質を極端にしたような性格で、いつも自信満々で、後先を考えず突っ走るタイプです。行動派リーダーとして一目置かれますが、しかしその反面、刺激を求めて気移りするため、浮いた存在にみられがちです。《刺激性気質》…気難しく、いつも不機嫌で怒りっぽく、周囲に対して批判や不満を抱いていますが、それは正常範囲で、病的なレベルではありません。本人は意外と自分の性格に気づいていない場合があります。

別の研究者は、クレッチマーの「循環気質」とはまったく違う性格を病前性格として挙げています。たとえば、日本の精神科医・下田光造博士の「執着気質」のように正反対の性格もあります。「執着気質」というのは、仕事熱心で徹底的で、几帳面で強い正義感を持った性格です。たとえば、仕事で頑張り過ぎて疲労が蓄積すると、普通の人なら休みをとるところが、疲れてなんかいないといって自らを鼓舞し、さらに頑張り過ぎるという人に双極性障害の発病が見られるといわれます。

気質からみた双極性障害の位置づけを図に表して見ると、うつ病とはまったく違うタイプの人がなることが一目瞭然でわかります。これを地図の東西南北の位置関係で表示すると、横軸を対人の軸として考え、東を「宥和性」としその対極にある西を「嫌悪性」とします。次に縦軸をこだわりの軸とし、南を「執着性」とするとその対極の北は「循環性」となります。この位置関係に双極性障害と大うつ病がそれぞれどこのエリアで発病しているか配置してみると、双極性障害は北半球側(循環性の気質側)に発症し、大うつ病は南半球側(執着性の気質側)において発病しています。さらに詳しくみると、双極性障害の双極T型は循環性と宥和性に囲まれたエリア(北東の位置)に発症し、双極U型は循環性と嫌悪性に囲まれたエリア(北西の位置)によく発病しています。これに対して、大うつ病は宥和性と執着性に囲まれたエリア(南東の位置)に多く発病しています。このように気質別にみると、双極性障害のタイプがはっきりと分かります。

疫学的統計頻度

日本における双極性障害の生涯有病率は、約0.2%とかなり低い疫学調査の結果となっています。これが海外では、1.0〜1.5%(これよりも高い数値の報告もある)と非常に高く、日本に比べればかなり大きな差となっています。この有病率の差は、人種や環境、文化の違いのほか、誤診、アンケートの回収率などを含めた疫学研究方法にも問題点があると考えられ、まだ結論は得られていません。しかし最近では日本においても約1%の有病率であることが報告されています。

一般に双極性障害は、遺伝的な要因が大きいと言われていますが、最近の報告では、一卵性双生児の場合、一方が双極性障害を発病していると、もう一方の双極性障害の発病率は85〜89%と高い数値になっています。この意味でも、確かに遺伝的な要因は考えられるものの、残りの15%においては発病していないので、遺伝子だけが発症の原因とは言えないようです。なお、一卵性双生児と二卵性双生児で比較すると、一卵性双生児では2人とも50〜80%と高いのに対し、二卵性双生児では5〜30%と低くなっています。このことから、確かに遺伝的素因があることは確かなようです。ただし、親が双極性障害の場合、子どもに遺伝する確率はもっと低くなるので、親が双極性障害だからといって、必ずしも子どももそうなるとは限りません。

次に、双極性障害をタイプ別でみてみると、双極T型障害の罹患率は、成人の約0.8%を占め、男女差はありません。双極U型障害の方は成人の0.5%を占めていて、男性よりも女性の方が罹患率は高くなっています。このT型、U型障害を合わせると、0.7%くらいと言われています。欧米の罹患率では、双極T型障害だけでみると0.8%程度で、双極U型障害を入れた全体でみると2〜3%という報告もなされています。

うつ病の疾患頻度はどうかというと、海外では15%、日本では7%と言われ、双極性障害よりかなり多くなっていますが、ある統計では、うつ病で通院している30〜40%の人が双極性障害という数字が出ています。この数字をみるかぎり随分と多い数字ですが、実はうつ病の再発率は比較的低い病気であるのに対し、双極性障害はT型、U型ともうつ状態の再発のリスクが非常に高く(再発率は約90%)、非常に長い期間を経て双極性障害と判断されることが多いからです。つまり、病院に通院しているうつ状態の人の中で、双極性障害の占める割合が非常に多いということになります。

一般に双極性障害は再発を繰り返すことが多く、その経過も多様です。無治療の場合でみると、生涯にわたって10回以上のうつ状態、または躁状態を繰り返すことがしばしばです。また最初のうつ状態、または躁状態と次の再発状態との間隔は、4年以上あくことも珍しくありません。ただ、それ以降は、病相の間隔が短くなる傾向にあります。しかし、多彩な経過をたどる双極性障害は、例外も多くあります。それから、最初に現れる病相も人によってさまざまで、躁であったり軽躁であったり、混合状態であったりうつ状態であったりしますが、男性の場合、躁状態から始まることが多いと言われています。全体的には、うつ状態から始まるのが割合としては高くなります。

次に、双極性障害の発症年齢をみてみますと、15〜19歳が最も多く、20〜24歳がそれについで多く、それ以上では50歳以上も稀にあると言われます。平均が30歳という報告もあります。15歳以下の子ども達の発症については、小児期(5、6歳)の発症例も報告されていますが、研究はこれからです。子どもについては、ADHD(注意欠陥・多動性障害)との識別が困難であることも、研究を難しくしている要因です。また、60歳以上の発症の場合、家族歴はまれで、脳や身体疾患との関連性がある場合が多いようです。

最後に自殺企図率ですが、双極性障害は再発率が高いと同時に、自殺企図率が精神障害の中で最も高い疾患といわれます。うつ病よりも高いという報告が多数あります。

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